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CAR-T耐药性谁之过?一种原发性CD19 CAR-T抗性机制

2020-04-26
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以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法对难治性B细胞恶性肿瘤有很好的疗效,在急性淋巴细胞性白血病(ALL)和各种非霍奇金淋巴瘤亚型患者中的应答率高达80%-90%。然而,只有大约40%到50%的患者具有长期疗效,大约30%的患者中会发生CD19阴性复发,这表明相当一部分CD19+恶性肿瘤对这种治疗有内在的抗。


机体对CAR-T细胞治疗的抗性从机制上来说可分为原发性抗性及获得性抗性,获得性一般是CD19抗原的丢失导致的,CD19的丢失可能通过突变和/或CD19的外显子选择性剪接缺失介导的。而原发性抗性机制目前仍不清楚,可能由T细胞内在因素导致。

近期Singh等人在《Cancer Discovery》发文报道了一种原发性抗性机制,在文中Singh等人发现肿瘤细胞死亡受体信号受损,导致了原发性的靶向CD19的CAR-T(简称CAR-T19)疗法的抗性,进而介导了CAR-T细胞功能障碍。与促凋亡死亡受体信号通路相关的基因,包括FADD、BID、CASP8,TNFRSF10B的敲除明显增强了对CART19的抗性。相反抑制抗凋亡基因CFLAR、TRAF2和BIRC2则明显增强了CAR-T的杀伤效果。


他们在Nalm6细胞(ALL细胞系)中通过CRISPR编辑产生敲除FADD(FADD KO)或BID(BID KO)基因的Nalm6细胞来探究CART19抗性机制,FADD是一种关键的转导分子,用于所有促凋亡死亡受体的信号转导。BID是一种细胞死亡调节因子,在FADD下游被激活诱导细胞凋亡。


野生型(WT)Nalm6细胞与不同比例的FADD KO或BID KO的Nalm6细胞(80%、40%或20%)混合,然后与CART19细胞培养,结果显示与高比例FADD KO或BID KO细胞共同培养的Nalm6细胞产生了更强的抗性。在BIRC2抑制剂Birinapant的作用下,WT-Nalm6细胞与CAR-T19共培养,则增强了CAR-T19细胞的杀伤作用,而 FAS配体基因或TRAIL基因的敲除则降低了细胞的杀伤作用。


其它弥漫性大B细胞淋巴瘤模型,靶向CD22的CAR-T细胞以及具有选择性共刺激结构域的CAR-T细胞也观察到类似的效果。FADD和BID的丢失导致了对含有CD28共刺激区的CAR-T19细胞的抗性。在体内方面,用WT、FADD KO或BID KO的Nalm6细胞移植NOD/SCID/γc-/-(NSG)小鼠模型中对CAR-T19表现出明显的抗性。


小编总结

这项研究对快速发展的细胞治疗领域的研究具有重要意义,它揭示了一种新的CAR-T细胞的抗性机制,这种机制是与抗原丢失无关的,通过死亡受体途径介导的。因此,死亡受体信号的功能性可能作为一种预后生物标记物,并可用于选择患者,以便将来将CAR-T细胞疗法与SMAC模拟物和/或IAP家族蛋白抑制剂联合治疗,以增强对低表达死亡受体基因的肿瘤的杀伤。同时,研究人员推断,对于同种异体CAR-T或通用型CAR-T(UCAR-T),也可能会遇到同样的抗性问题。该研究为CAR-T疗法的改进提供了重要的依据,同时也为针对癌细胞相关信号通路的治疗提供了新的理念。参 考 文 献[1] Green, M. R., & Neelapu, S. S. (2020). Not So FASt: Tumor Cells Resisting Death Drive CAR T-cell Dysfunction. Cancer Discovery, 10(4), 492–494.[2] Singh N, Lee YG, Shestova O, Ravikumar P, Hayer KE, Hong SJ,et al. Impaired death receptor signaling in leukemia causes antigenindependent resistance by inducing CAR T-cell dysfunction. Cancer Discov 2020;10:552–67.


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