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“钱”景广阔,挫折致命——Genfit退赛NASH新药研发(附:NASH近期积极/消极研发进展)

2020-07-24
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近日(7月22日),专注于代谢及肝病疗法研发的法国制药公司Genfit宣布终止elafibranor治疗非酒精性脂肪肝(NASH)与纤维化的RESOLVE-IT III期临床研究,并决定将工作重点转移到elafibranor治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的研发和NASH诊断NIS4TM的商业化上。这意味着Genfit最终还是决定退出NASH新药研发赛道。



Genfit首席执行官Pascal Prigent表示:“从伦理和临床角度来看,这个终止决定是合适的。对于公司来说,此举有助于节约成本,将力量集中到未来的项目中。目前,公司正在评估潜在的战略合作伙伴关系,并将更新进展,战略调整将在9月底完成。”


Elafibranor和RESOLVE-IT


今年5月,Genfit公开了其非酒精性脂肪肝(NASH)候选药物elafibranor 的III期临床研究结果。结果显示,研究未能达到预先设定的主要终点(NASH解决并且纤维化无恶化)。Genfit股价随即遭到腰斩盘后暴跌49.95%。


RESOLVE-IT


RESOLVE-IT是一项关键III期临床研究,用于评估elafibranor相比安慰剂在治疗NASH患者时的有效性和安全性。该研究共入组1070位经过组织活检确诊NASH的患者(NAS评分≥4,纤维化2期或3期)。研究中,受试者按照2:1比例随机分配于每日一次elafibranor 120mg治疗组和安慰剂对照组,并在第72周进行肝组织活检以评估主要终点(NASH解决并且纤维化无恶化或至少一个阶段的改善)。疗效分析中,72周活检结果的化妆被视为疗效无应答。完整数据将在2020年下半年举行的国际肝病大会上展示。




本次研究基线数据特征72周疗效数据显示,elafibranor用药组中19.2%的患者达到了NASH解决并且纤维化无恶化的主要终点,而安慰剂组为14.7%。elafibranor用药组中24.5%的患者达到了纤维化改善至少一个阶段的次要终点,而安慰剂组为22.4%。两个结果及其他代谢相关的次要终点都无法体现出统计学意义的显著改善。Genfit将失败原因归结为安慰剂组的超常表现。



72周中期疗效分析结果


Elafibranor是一款PPARα/δ双重激动剂。这两种核受体参与并影响了多种生理过程,包括脂肪代谢,葡萄糖代谢平衡,炎症等等。与其他针对PPARs的药物不同的是elafibranor不会激活PPARγ,没有展现出任何针对该受体的药理活性,因此不会引起与PPARγ受体激活相关的毒副作用。



不过PPAR这类核受体所控制的不同功能的基因繁多,生物过程十分复杂,其作用机制一直存在争议。此外,elafibranor所瞄准的NASH本身发病机制就高度复杂,与基因,代谢,炎症等多种因素相关,难以阐明。重重阻碍都限制了NASH疗法的开发工作。


“钱”景广阔,挫折致命


根据ResearchAndMarkets数据显示,全球NASH药物市场预计将在2018年-2029年达到843.4亿美元,复合年增长率39.13%。面对如此天量的市场,即便困难重重,也吸引了众多企业投入NASH药物研发工作中。


目前,全球范围内仅有一款NASH药物获批。今年3月,印度药物管理局(DCGI)批准了ZydusCadila的PPARα/γ双重激动剂saroglitazarmagnesium,成为全球首款获批上市的NASH药物。



消极进展


不过,更多的公司和候选药物在NASH领域受挫。今年6月,最有希望获得FDA批准的NASH药物奥贝胆酸(obeticholic acid)上市申请被拒绝。在完全回复函(CRL)中,FDA给出的理由是中期组织学终点数据代表的收益仍具有不确定性,建议Intercept提供正在进行的REGENREATE临床研究的后续有效性和安全性数据。



奥贝胆酸结构式


奥贝胆酸治疗NASH临床研究REGENERATE于2015年正式启动,最初该研究的设计规模非常大,计划在全球范围内招募2500名患者,且采用复合终点进行评估——肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例,肝脏蓄积脂肪被清除且纤维化程度没有恶化的患者比例。


然而由于入组和复合终点检测需要对患者进行肝组织活检,导致患者招募迟缓,影响研究进展。2017年,Intercept通过与FDA沟通将中期分析患者人数条件从1400人下降到750人,且将试验成功标准调整为只需要达到复合终点中的一个即可。


2019年10月,柳叶刀(Lancet)发表了REGENERATE临床研究中期数据,结果显示接受奥贝胆酸治疗的患者中23.1%患者的肝纤维化水平改善超过一级,对照组数值为11.9%;13.3%患者的肝纤维化水平改善超过2级,约为对照组的3倍。此外,该研究还达到了NASH没有恶化的终点。



此次拒批十分意外,随着奥贝胆酸受挫,进展较快的NASH候选药物均被按下刹车。


去年6月,Cymabay Therapeutics研发的PPARδ激动剂seladelpar在NASHIIb期临床研究中期分析中错过主要终点,未能显著降低患者肝脏脂肪含量,并且由于潜在的肝损伤风险而停止试验。虽然在今年5月,一个由8名肝病专家组成的独立小组认为IIb临床中,没有任何临床、生化或组织学证据表明seladelpar存在药物性肝损伤,但H.C. Wainwright分析师Ed Arce指出,seladelpar的临床可能要从头开始,包括一项已经开始的PBC III期临床研究。



事实上,2019年对于NASH药物研发来说可谓冰火两重天,火热的研发活动伴随而来的却是频繁的临床挫折。


作为NASH领域中的重磅玩家,即便使劲浑身解数,吉利德也在一年中遭遇了三次临床失败。2019年2月,selonsertib在其第一个III期临床试验(STELLAR-4)中错过主要终点。2019年4月,selonsertib在另一项STELLAR-3研究中未能到达预定的48周的临床终点。2019年12月,ACC2抑制剂firsocostat、FXR受体激动剂cilofexor的单药及firsocostat+cilofexor,firsocostat+selonsertib,cilofexor+ selonsertib组合疗法都未能在一项名为ALTLAS的NASH II期临床研究中达到减少晚期纤维化患者瘢痕形成的主要终点。


2019年6月,诺华宣布与Conatus制药合作开发的泛caspase蛋白酶抑制剂Emricasan(VAY785)II期试验未达到主要终点,与安慰剂相比无事件。2019年11月,CiriusTherapeutics旗下一款名为MSDC-0602K的NASH药物在其II期临床研究未能达到主要终点,迫使公司撤回8600万美元的IPO申请。2019年12月,勃林格殷格翰和其合作伙伴Pharmaxis宣布放弃一款含铜胺氧化酶3(AOC3)抑制剂BI 1467335脂肪肝疾病的研发,原因是药物相互作用的潜在威胁。


积极进展


不过NASH领域也并不是全无好消息。2020年以来,也有多款在研药物取得了积极进展。


本月初(7月2日),Akero Therapeutics宣布其成纤维细胞生长因子 21(FGF21)类似物efruxifermin(EFX,曾用名AKR-001)IIa期临床研究在16周中期分析时取得积极结果。研究中,48%的患者在非酒精性脂肪性肝病活动评分(NAS)无恶化的情况下,肝脏纤维化实现至少一级的改善,28%的患者实现了至少两级的纤维化改善。此外,48%的应答患者实现了NASH症状消除,同时未出现肝纤维化恶化。



6月17日,歌礼制药合作伙伴Sagimet Biosciences公布NASH候选药物ASC40(TVB-2640)的II期临床FASCINATE-1数据。结果显示,ASC40显著降低了肝脏脂肪含量,在50 mg剂量组中应答率为61%。另外,受试者还表现出肝功能和纤维化指标的改善。


6月15日,Inventiva公司宣布其开发的泛PPAR激动剂lanifibranor在一项名为NATIVE的IIb临床试验中达到了主要和次要终点,即49%患者达到了与基线相比干细胞炎症和肝细胞气球样变SAF评分显著降低(同时肝纤维化无恶化),而该数据在安慰剂组中仅为27%。据介绍,lanifibranor可以均衡激活PPARα/δ和部分激活PPARγ。



5月7日,君圣泰宣布其原创新药HTD1801在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)合并2型糖尿病(T2DM)患者中开展的IIa期临床试验到达主要终点及多个重要次要终点


5月6日,诺和诺德2020年第一季度报告显示其GLP-1受体激动剂索马鲁肽在治疗NASH 的 II 期临床试验中取得积极结果。与安慰剂相比,在不加剧肝脏纤维化的情况下,索马鲁肽可显著消除患者的 NASH 组织学症状。


4月8日,以色列公司Can-Fite宣布其A3腺苷受体激动剂Namodenoson治疗非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD / NASH)的II期研究达到了疗效终点。结果显示,与安慰剂相比,Namodenoson呈剂量依赖性地降低ALT、AST、脂肪肝和患者体重。



2月24日,NGM Biopharmaceuticals公司宣布,其成纤维细胞生长因子19(FGF19)工程化改造变体aldafermin(NGM282),在II期临床试验第四队列的分析中取得积极的初步肝组织学和生物标志物数据。此外,与安慰剂组相比,aldafermin的治疗使患者在改善纤维化和NASH症状缓解方面达到复合疗效终点。



参考资料:

1. GENFIT: Provides Initial Update on Corporate Strategy

2. Genfit throws in the towel on NASH, exiting a tumultuous field full of bright market prospects and lethal R&D setbacks, John Carroll, Endpoints News


文章转自公众号“佰傲谷BioValley”。


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