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加速蛋白生产策略助力新冠中和抗体开发

2020-11-06
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概述

新冠乍现,牵动每位同胞的心,尤其医药从业者,肩负重担。在此背景下,催生了许多新的技术和机遇,生物医药行业步入快车道。研究人员从包括小分子抗病毒药物、康复者血浆治疗、疫苗和中和抗体等方面开展相关研究。

抗体在突发急性传染病的预防及治疗中已具有良好的应用先例。目前全球有数百个 SARS-CoV-2 抗体研发项目正采用不同的策略开展研究,其中部分已进入临床。

中和抗体

中和抗体因特异性高、安全性好,且具有预防新冠病毒和治疗新冠病毒的双重作用,成为备受瞩目的新冠治疗特效药“种子选手”。

中和抗体是B淋巴细胞产生的一类抗体。当病毒、细菌等病原微生物入侵人体后,人体的免疫系统被激活,刺激B细胞产生多种抗体,其中产生的中和抗体迅速识别病原体并与其抗原结合,阻止病原微生物结合靶细胞受体侵入细胞,从而保护人体不被感染。

中和抗体疗法相当于人为补充“子弹”,来增加免疫系统的输出。除了中和抗体药物,疫苗接种后,人体内也会产生中和抗体(但疫苗仅有预防新冠病毒的效果。)在刚刚过去的11月3日,流行病防范创新联盟(CEPI)就宣布,将资助四川三叶草生物制药有限公司研发的 “COVID-19 S-三聚体”重组亚单位新冠疫苗候选物直至其上市。

SARS-CoV-2中和抗体的研究靶点

SARS-CoV-2表面的同源三聚体刺突糖蛋白S(Spike,S)包含 S1 和 S2 两个亚基,其中S1亚基分为N-端区(N-terminal domain,NTD)和含受体结合域(receptor binding domain,RBD)的C-端区,S2亚基包含融合肽、2 个7肽重复序列HR(hepeat repeat region,HR)和跨膜区等膜融合过程所需基本元件。与SARS-CoV相似,SARS-CoV-2进入细胞经过了RBD与宿主细胞表面的血管紧张素酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)结合、S2蛋白介导膜融合两个过程。

目前研发的大部分SARS-CoV-2中和抗体的靶点为S蛋白,以下将对各靶点及相关已报道的抗体进行举例阐述。

S1蛋白靶点

新冠肺炎康复者血浆中SARS-CoV-2抗体种类众多,病毒中和活性较高的抗 体主要靶向S蛋白RBD上的不同表位,针对其他非RBD表位的单克隆抗体则中和活性相对较低。BROUWER等对筛选到的19株对假病毒具有中和活性的抗体进行分析,发现大部分(74%)靶向RBD,并结合RBD上不同表位,其中2株抗体COVA1-18和COVID2-15对真病毒阻断活性最高,半数抑制浓 度(half maximal inhibitory concentration,IC50)分别为0. 007和0. 009 μg/mL。JU等筛选到靶向RBD的中和抗体P2C-1F11和P2B-2F6,IC50分别为0. 03 和0. 05 μg/mL。CHI等筛选到靶向NTD的单抗4A8(IC50为0. 61 μg/mL),其虽然不能阻断S蛋白与ACE2 的结合,但能中和真病毒和假病毒,进一步的冷冻电镜晶体衍射揭示了其稳定结合NTD的具体机制。

S2蛋白靶点

虽然有研究表明新冠肺炎康复者血浆存在能结合S2蛋白的抗体,但关于靶向S2区域的SARS-CoV-2单克隆抗体的报道较少,大部分还集中在筛选针对RBD表位的高中和活性抗体。在以往的SARS-CoV研究中,已分离到多株针对S2 区域特别是HR1和HR2的具有中和活性的单克隆抗体。

ACE2-Ig靶点

临床研究已证实,重组hACE2蛋白在人体具有良好的耐受性。理论上,重组 hACE2能与RBD蛋白结合从而阻断SARS-CoV-2感染宿主细胞。但由于重组hACE2半衰期较短,有研究者将重组突变的hACE2与人IgG1的Fc片段进行融合构建了ACE2-Ig,体外研究结果发现,该重组蛋白对SARS-CoV和SARS-CoV-2具有交叉中和活性,且在小鼠体内试验表现出较好的效果,但使用后是否会影响机体内ACE2与正常配体的结合需要进一步研究。

蛋白生产策略助力中和抗体开发

目前,国内新冠肺炎虽已得到良好防控,但全球新冠肺炎现状并不乐观,感染和死亡人数仍持续增长。被寄予厚望的疫苗虽上市有望,但仍处在三期验证阶段。同样,“新冠特效药”种子选手--中和抗体,目前也并无特效药问世。

对于这一赛道的研发者而言,角逐的方向除了疗效,无疑是速度与安全。如何打破传统蛋白类生物制剂的研发和生产周期,保证抗体药安全性和有效性并尽早推向临床和市场是布局重点。

传统抗体类药物从DNA到IND的研发周期通常为12-18个月,而药明生物可将平均研发周期缩短至3-4倍(3-6个月)。而实现这样的加速,一方面得益于过去几年在传染病类型抗体研发项目的积累(药明生物曾以创记录的速度支持合作伙伴Tychan分别以9个月和7个月完成了全球首创寨卡病毒单抗和黄热病毒单抗IND申报所需的全部CMC研究工作);另一方面该公司打造了一系列具有自主知识产权的生物技术平台,拥有业内首屈一指的复杂蛋白产品组合,包括WuXian研发用蛋白生产和WuXiaTM稳定细胞株构建平台:这两个平台的整合和并联变革了过去业界串联式工艺研发的模式,使得细胞株构建可与工艺、分析方法和制剂平行开发。

今年,药明生物拓宽了人工智能,高通量和二代测序技术在CMC环节的应用场景,缩短细胞库进入GMP厂房进行原液生产所必需的生物安全性检测时间。这持续实现了在缩短新冠中和抗体研发时间的同时,也可有效控制产品的开发风险,并能保障产品的安全性。

结语

黑天鹅事件既是挑战,也是机遇,尤其生物医药界,企业改变原有研发策略布局,乘风破浪。其中药明生物的研发采用蛋白生产加速赋能新冠中和抗体IND的CMC研发策略。相关技术经验对生物制剂和传染病药物的研发生产都将有所裨益。

本次我们现场邀请四位生物医药业内的重磅资深大咖给大家分享研究的最新技术成果以及数十年在各自领域的经验,针对生物医药未来发展的看法将和大家互动交流。

欲参加,可联系微信:16628752035 梁经理

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