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转战新阵地,拓宽适应症:新冠背景下的干扰素市场分析

2021-02-01
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人类文明的发展进化史就是一部不断与病毒做斗争的历史,病毒因其个体小、基因少、变异快、传播速度快,往往导致多种疾病,甚至引发全球大流行,严重威胁人类生命健康。从天花病毒、流感病毒,到埃博拉病毒、冠状病毒(SARS),中东呼吸综合征(MERS)再到现如今全球爆发的新型冠状病毒(2019-nCov),每一次病毒的蔓延,都给人类造成了重大的损失。病毒最可怕的不是毒性的强弱,而是变异产生的新病株,可能导致传染性增强,原有的治疗方法失效。而人体在与这些病毒的博弈中亦演变出自己的保护机制,从病毒感染那一刻,人体的免疫系统就分泌出一种蛋白对抗病毒的侵袭,这种蛋白就是干扰素α,也就是国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行第一版开始至第八版都明确推荐的抗病毒药物——干扰素α。



一. 干扰素的背景:广谱抗病毒,免疫调节

1957年,英国国立医学研究所的微生物学家Alick Isaacs和 Jean Lindenmann 首次发现和描述了干扰素。干扰素是人体在外源或内源性微生物诱导下产生的一组结构类似、功能相近、具有多种生物学活性的低分子糖蛋白,具有广谱抗病毒的作用。

干扰素的特别之处在于具有广谱抗病毒和免疫调节双重作用。干扰素与其细胞表面受体结合发挥作用,激活“JAK-STAT通路”。一方面诱导干扰素刺激基因(ISG)的表达,产生一系列的抗病毒蛋白:2',5'-寡腺苷酸合成酶(OAS)、RNA依赖的蛋白激酶(PKR)等,具有降解病毒RNA及mRNA达到阻断蛋白转录、翻译从而抑制病毒颗粒释放的作用;另外一方面通过调控免疫因子的表达:通过上调趋化因子及其受体、GTP酶家族、细胞凋亡因子等的表达,增加吞噬细胞的细胞杀伤活性,增加抗体的产生及激活细胞凋亡通路。

图1:干扰素的作用机制

目前市面上在售的干扰素根据亚型主要分为 α、 β、 γ 三种, 重组人干扰素β主要用于多发性硬化病的治疗, 重组人干扰素γ 主要用于免疫调节, 重组人干扰素α具有抗病毒和调节免疫双重作用,所以临床使用最为广泛。

表1:干扰素亚型分类



二. 国内干扰素产品盘点:长短效干扰素共存

2.1、我国基因工程药物实现从无到有的“零”突破

1986 年,世界上第一个重组人干扰素获美国 FDA 批准上市,被用于治疗慢性乙型肝炎,因其抗病毒作用,很快就成为国际公认的治疗肝炎、肿瘤等疾病的首选药,但价格极为昂贵,国内患者无力承担。

为加快我国自主基因工程药物开发,迅速推进我国基因工程药物产业化进程,我国“863”计划生物技术领域在“八五”和“九五”两个五年计划中都把基因工程药物开发作为生物高技术产业化的突破口。

在此背景下,以科兴制药的干扰素α1b(赛若金)为代表的国产干扰素产品应运而生,赛若金是由“中国干扰素”之父侯云德院士率先研发出国际独创的生物制品I类新药,具有较高的临床认可和知名度。

图2:干扰素α1b(赛若金)包装效果图


2.2、国内市场长短效干扰素共存

国内干扰素根据半衰期分为短效干扰素和长效干扰素,长效干扰素由于其半衰期较长,适用于慢性乙型肝炎和丙型肝炎,短效干扰素由于给药方式更加灵活,适用于大部分的病毒性疾病和某些恶性肿瘤的治疗。目前已上市的短效干扰素有重组人干扰素α1b、重组人干扰素α2b、重组人干扰素α2a 三种亚型,已上市的长效干扰素有聚乙二醇重组人干扰素α2a 和聚乙二醇重组人干扰素α2b 两种亚型。

表2:国内上市的短效和长效干扰素产品


2.3、长效干扰素市场占比不断下降,短效干扰素市场占比不断提升

2019 年,国内重组人干扰素类药物市场规模 34.37 亿元,其中短效重组人干扰素 22.00 亿元,占比 64.01%;长效重组人干扰素 12.37 亿元,占比 35.99%。短效重组人干扰素市场份额逐年增加;长效重组人干扰素市场份额呈现下降趋势。

表3:2015年-2021E短效干扰素销售金额

表4: 2015年-2021E长效干扰素销售金额

分析原因是由于短效干扰素适应症更广,特别是有些病毒性疾病,病程较短, 适用于短效干扰素治疗。同时,短效干扰素治疗成本低,经济性也较好,可以满足更多患者的治疗需求,从2015年至2021E,短效干扰素实现34%增长。而由于肝病领域口服类药物逐渐增长,挤占长效干扰素市场份额,导致长效干扰素逐年下降。


2.4、长效干扰素适应症局限,短效干扰素适应症广

长效干扰素是在短效干扰素的分子式外面加了一层叫做“聚乙二醇化”的“盔甲”,使干扰素的分子变大,延长其在体内的半衰期至40~100小时,因此可以每周1次给药,给药频次少于短效,故称之为长效干扰素。

目前长效干扰素获批的适应症只有慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎。与病毒性肝炎长期携带病毒不同,大部分病毒感染性疾病病程较短,而短效干扰素由于其广谱抗病毒的特性、用药成本较低,成为抗病毒性疾病的临床一线用药。

在医保覆盖范围方面,短效干扰素远超长效干扰素。长效干扰素仅限慢性乙型肝炎和丙肝,而短效干扰素不仅覆盖了慢性乙型肝炎、丙肝,在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、肾癌和多发性骨髓瘤等方面也可进行医保报销。同时短效干扰素治疗成本低、经济性好,可以满足更多患者的治疗需求。而且在2018年,短效干扰素更是进入国家基本药物目录,这意味着短效干扰素将获得极其广阔的市场空间。

表5:长、短效干扰素适应症对比



三. 国内干扰素市场竞争剧烈,短效干扰素α1b优势明显

3.1、长效干扰素销售金额占比高,短效干扰素α1b销量领先

根据米内网数据,2019年根据干扰素注射剂各亚型的销售市场份额占比,以短效重组人干扰素α1b和长效干扰素α2a和α2b为主。由于长效干扰素产品的单价较高,是短效干扰素的 14-16倍左右,因此销售金额市场份额占比较高。如果考虑销售数量,短效产品的销量占比更高。

图3:干扰素注射剂各亚型销售份额市场占比

根据米内网数据,在短效注射剂型中,干扰素α1b的销售金额最大,其次是干扰素α2b,干扰素α2a最小。

表6:短效干扰素注射剂各亚型市场份额对比


3.2、干扰素α1b临床应用广,获指南共识推荐

  • 广谱抗病毒优势,获指南共识推荐

干扰素α作为广谱抗病毒药,是临床治疗重要的抗病毒药物之一,从流感病毒到冠状病毒(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)再到新型冠状病毒(2019-nCov),在没有针对性疫苗或病原体特异性抗病毒药的情况下,干扰素已经在临床上被实际应用为广谱抗病毒药,将起到限制病毒传播的作用,在未来有可能再次出现的未知病毒局势下,干扰素是临床治疗重要的抗病毒药物之一。

在其他抗病毒领域及肿瘤免疫领域,基于前期充足的循证依据支持,《儿童雾化中心规范化管理指南第二版》、《原发性血小板增多症专家共识》、《真性红细胞增多症专家共识版》、《手足口病诊疗指南 (2018年)》、《儿童喘息性疾病合理用药指南(2018年)》《、中国慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》、《CSCO黑色素瘤诊疗指南(2019年)》、《CSCO肾癌诊疗指南(2019年)》、《原发性肝癌诊疗规范(2019年)》、《抗病毒药物在儿童病毒性呼吸道疾病中的合理应用指南(2020年)》等众多指南共识明确推荐干扰素可用于病毒性肺炎、毛细支气管炎、手足口病、疱疹性咽峡炎、尖锐湿疣、慢性乙型肝炎、肝癌、黑色素瘤、肾癌、慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症等疾病的治疗。

  • 干扰素α1b为天然干扰素系统中的主要抗病毒亚型

侯云德院士文章《干扰素的不同亚型与临床应用》阐述, 重组人干扰素 α1b是从中国健康人白细胞中获得的基因, α2b、 α2a 分别是由正常人白细胞和骨髓瘤细胞获得的。干扰素 α1b 是天然干扰素系统中主要的抗病毒亚型,具有更为广谱的高生物学活性,在相同疗效下不良反应明显低于其他亚型干扰素,尤其适合儿童使用。

国内重组人干扰素注射剂型 α1b目前仅有科兴制药和三元基因两家,根据米内网的数据,两者的市场规模基本相当,均排在行业前列,占绝对主导地位,占据接近60%的市场份额。

科兴制药的重组人干扰素α1b是我国首个基因工程药物(国家I类新药),实现了我国基因工程药物从无到有的“零”突破。

赛若金重组人干扰素α1b是从健康的中国人白细胞中获得,具有儿童适应症,治疗领域覆盖肝病科、儿科、呼吸科、感染科、皮肤科、肿瘤科等多个临床科室。自1996年上市以来,就迅速打破了进口干扰素的垄断,实现了国产替代。



四. 干扰素α1b适应症不断拓宽,市场潜力巨大

4.1、适应症不断拓宽,预计干扰素市场超数百亿规模

干扰素α1b能从多个靶点发挥全面的、综合性的抗病毒和抗肿瘤作用,拥有广谱抗病毒、抗肿瘤作用,并且具有作用持久、不易产生耐药、停药后不易复发的优点。临床应用领域覆盖感染科、儿科、呼吸科、肿瘤科、血液科、皮肤科等多个临床科室,且已经纳入2018年版《国家基本药物目录》和2020年版《国家医保目录》。

适应症范围及患者人群规模持续增加,短效重组人干扰素α用于治疗病毒性疾病和某些恶性肿瘤就具有巨大的需求。

  • 儿童呼吸道病毒感染性疾病

呼吸道感染性疾病是儿童最常见的疾病之一,主要由病毒和细菌感染引起,病毒感染占70%以上,其中呼吸道合胞病毒(RSV)感染是造成5岁以下儿童呼吸系统感染、住院和死亡的最主要病原体。流行病学资料显示,全球每年约有 3380 万呼吸道合胞病毒感染所致的儿童下呼吸道感染病例,占所有儿童下呼吸道感染的22%,占所有死亡病例的3%~ 9%,造成了严重的疾病负担。

目前已有多篇儿童呼吸道感染疾病的共识指南推荐使用干扰素α1b进行治疗,多中心临床研究表明,干扰素α1b能显著改善病毒性肺炎和毛支炎的临床症状(如咳嗽、喘憋、三凹征等),显著缩短病程,且安全性高,无明显不良反应报道。

  • 皮肤病毒性疾病

病毒性皮肤病是指由病毒感染引起的皮肤黏膜病变,如带状疱疹、疣等。此类疾病较难根除,且极易复发,干扰素作为广谱抗病毒药物,同时具有免疫调节的功能,多个临床试验结果显示干扰素能有效降低复发率。

据机构统计,中国每年有近300万成年带状疱疹患者,全球普通人群带状疱疹逐年递增2.5%-5.0%,复发率1%-6%,带状疱疹临床路径(2019年版)中指出部分患者可在基础药物上联合使用干扰素。

尖锐湿疣2008-2016年间国内发病率为24.26/10万,2018德国S2k指南指出,使用干扰素进行局部治疗成为治疗生殖器疣的首选治疗方案之一。2017中国尖锐湿疣治疗专家共识指出反复复发的患者可以在冷冻、激光或手术清除疣体后局部外用免疫调节剂如局部注射干扰素。

  • 肿瘤

干扰素α1b目前临床上广泛应用于骨髓增殖性肿瘤、肝癌、肾癌、黑色素瘤的治疗。《原发性血小板增多症专家共识》、《真性红细胞增多症专家共识》、《CSCO肾癌诊疗指南(2019年)》、《CSCO黑色素瘤诊疗指南(2019年)》、《原发性肝癌诊疗规范(2019年)》等指南均推荐干扰素治疗。

随着靶向治疗的持续发展及新型免疫治疗药物的兴起,肿瘤临床治疗方面取得了许多突破性进展。根据国内的情况,大部分患者受限于经济收入水平,干扰素仍然为中国肿瘤患者的重要治疗方式。

  • 成人呼吸道病毒感染性疾病展望

目前已有循证医学证据证实,干扰素α1b对于病毒性肺炎患者可以显著改善咳痰、呼吸频率、肺罗音等临床症状。这提示我们,干扰素α在成人呼吸道病毒性疾病方面有着重要的临床应用价值。

社区获得性肺炎(CAP)是一种常见疾病,具有显著的发病 率及死亡率,其住院患者短期死亡率可达4%~ 18%,全球每年约2亿人发生病毒性肺炎,其中成人占50%。据估算国内成人病毒性肺炎年新发病例1800万。另我国慢阻肺患者人数近1亿。慢性阻塞性肺病急性发作(AECOPD)是患者死亡的重要因素,诱发 AECOPD最常见的原因是上呼吸道病毒感染。每年约发生0.5-3.5亿次的急性加重,有0.25-1.75亿次是因为病毒感染导致。

干扰素α将进一步开展抗病毒治疗方面的研究,探讨干扰素α对病毒性肺炎及病毒导致的AECOPD人群的获益。这将给干扰素α带来更广阔的用药人群。相信在不久的将来,此部分人群将是干扰素α市场的主要爆发点。

以赛若金为代表的干扰素α1b,在儿童病毒性疾病、皮肤病毒性疾病、血液性疾病、肿瘤、成人呼吸等众多领域面临广泛的患者人群规模需求市场空间,预计干扰素市场空间将达到数百亿元规模。


4.2、分级诊疗及医保基药等政策提升干扰素药品可及性

近年来,随着国民经济与医疗保障的提升、国家分级诊疗政策在各个省市逐渐推广和普及,国家对于基层医院的大力投入与建设,使得更多肿瘤、血液性疾病等患者得到及时治疗,治疗率的提升也将带动对重组人干扰素的需求。短效干扰素进入2018年版基药目录,更是标志着该品种覆盖了广阔的基层用药市场。

于此同时,中国企业还在干扰素领域加大研发投入,积极布局多亚型多剂型产品,构筑护城河。以科兴制药为例,在巩固现有干扰素α1b市场和临床优势的情况下,在研项目囊括α1b、α2b亚型、冻干粉、吸入溶液、泡腾片、喷雾剂等剂型。多亚型和丰富的剂型可帮助公司在未来竞争激烈的市场中继续突围,实现适应症和人群的全覆盖。



总结

一场突如其来的疫情,让生物医药和抗病毒药物走到台前。干扰素α作为广谱抗病毒药物,其特殊的机制和成熟的应用,临床需求巨大,未来发展空间广阔。干扰素α1b作为临床应用的主要亚型,凭借其良好的疗效和安全性,更是覆盖成人和儿童病毒性疾病数百亿的用药市场,未来可期。


数据来源:中商产业研究院、米内、行业研报等


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