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康明百奥朱晓东:双抗药物归根结底还是要解决“Twin Peaks”挑战

2020-01-20
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佰傲谷&生物制药小编团队特设“佰家言”专栏,关注生物医药行业上下游,关注商业与技术,关注人文与社会,关注您的关注。欢迎您的推荐和建议。第2期为您奉上的是北京康明百奥新药研发有限公司董事长,总经理朱晓东的精彩访谈。




本期嘉宾简介:


朱晓东博士,教授级高级工程师,北京康明百奥新药研发有限公司董事长,总经理。中国科学院微生物研究所获得理学博士学位,师从田波资深院士和高福院士。曾任美国加州大学抗体药物研究室Co-Investigator, “抗体工程北京市工程实验室”主任,北京市“海聚工程”高层次人才入选者、 中关村“高端领军人才”,2016 首届亦庄“新创工程·亦麒麟人才”。在国内外杂志发表论文20多篇,单篇最高引用超过400次,累计引用超过1000次。申请和授权中国发明专利和美国发明专利6项(其中授权3项)。美国胃肠病协会(AGA)会员,美国癌症协会会员,获得国家重大新药创制专项和经济技术开发区科技创新专项等政府基金支持。


双特异性抗体(Bispecific antibody),指能特异性结合两种抗原或两个表位,同时阻断两种抗原或表位的生物学功能,最终诱导出优越于单克隆抗体的潜在生物学效应的抗体。目前,全球共有3款双抗药物获批上市,分别为Trion的Catumaxomab、安进的Blinatumomab和罗氏的Emicizumab。



自2018年下半年开始,国内双特异性抗体行业迎来爆发,已经有超过20款双抗药物进入临床阶段。此外,双抗结合方式多样,涌现了多个由国内企业自主或合作开发的双抗平台,其中就包括康明百奥自主研发的“Mebs-lg”(抗体编辑的双特异性抗体)平台。


据了解,该平台是康明百奥在“Mab Edit”(抗体编辑)技术平台基础上,通过改进分子设计所搭建。通过验证发现,“Mebs-lg”展现了比较优势和独特性,在一定程度上解决了国际各大企业、机构双特异平台存在的价亲和力下降、分子链接的错配、半衰期减少等缺陷,成为国际首创的一种双特异抗体技术平台。


依托该平台,康明百奥短时间就已研发出多款双抗产品。其中“乳腺癌和胃癌等实体瘤治疗用靶向创新双特异抗体药物开发”项目还在2019年10月举办的第五届“海科杯”全球华侨华人创新创业大赛上获得冠军。


此次佰傲谷有幸邀请到康明百奥创始人朱晓东博士,与各位读者一同分享双抗技术平台搭建与双特异性抗体药物研发的机遇与挑战。


佰傲谷BioValley:朱博士,您好!都说“单抗看分子、双抗看平台”,技术平台的搭建对于双抗药物成功研发是至关重要的。康明百奥也秉承这样的理念,能谈谈在搭建双抗平台时有哪些挑战吗?


朱晓东:双抗与单抗不同,开发难度非常大。通过科学家30多年不懈的努力,单抗药物的开发已经变得比较容易,当靶点验证成功后(可以是临床阶段,也可以是临床前阶段),不论是杂交瘤人源化,噬菌体酵母等表面展示,还是转基因动物等筛选方法至少都是20年以上的成熟技术平台,可以在几个月时间内筛选和确认lead compound,接着再按照药物开发流水线化的通用过程,数年内即能完成单抗临床前和临床研究。例如业界十分熟悉的一家生物制药企业,从公司成立全力开发PD1单抗,到2014年底申报国内第二个PD1抗体药,接着一年后就获批国内第一个PD1抗体临床,并最终于2018年底成功上市,一共仅用了6年时间。相较之下,双抗药物的研发难度要大很多。个人理解,双抗药物研发需要面对“Twin Peaks”双挑战,。首先是“科学”挑战,然后是“技术平台”挑战。科学上需要回答的问题会很多,比如首先需要明确自己双抗的作用机制是什么,针对两个Validated靶点如何能做到协同效应,新靶点和老靶点以及两个新靶点的双抗理论基础是什么?如何实现两个单抗不能叠加的特殊功效?会是优效,劣效,还是无效?回答了各种科学问题之后才是“技术平台”上的挑战。国内外采用抗体工程的方法已经构建了上百种“双抗或多抗平台动物园”,因为双抗平台并不具有通用性,首先要看挑选哪个平台能实现你的何种目标?平台的CMC是不是很有挑战性?双抗的亲和力如何选择?双抗在人体内的稳定性如何?临床免疫原性大不大?平台有没有需要专利授权等等问题。


佰傲谷BioValley:我们了解到贵公司已自主搭建了首创的抗体编辑的双抗平台Mebs-Ig,请问相较于当前其他的双抗平台,其创新在哪,有哪些优势呢?

朱晓东:Mebs-Ig(Mab Edit Bispecific Immunoglobin),即抗体编辑的双特异抗体。我提出的“抗体编辑”概念是参考“基因编辑”的含义,它的定义是指对抗体定向精准的修饰与改造,包括抗体糖链中糖的敲除、取代与增加,抗体payload的定点偶联, 抗体Fab与FC工程精准改进等方式。Mebs-Ig的提出是为了充分利用抗体分子的各种特性,构建最优效的双特异性抗体药物。为了验证这一效果,康明百奥利用自主开发的抗体编辑和Mebs-Ig技术平台,对国际常见双抗平台存在的一些问题,例如共同轻链技术存在亲和力下降、重链间错配,BITE技术半衰期减少, 缺少FC重要功能等缺陷进行了多方面改善和尝试,取得了不错的效果。Mebs-Ig平台的主要的创新点是会针对不同的需求设计和使用不同的双抗分子结构,常见模式如下图所示。

△Mebs-Ig平台可以根据双抗本身的药理作用机制,亲和力需要,CMC难度,甚至项目进度等要求来设计不同的分子形式。比如,有的分子会采用四价形式保持单抗已有的亲和力而不会产生任何链间错配(只有两个链),有的可以通过改造来增加抗体的ADCC,有的能通过双抗来运输小分子毒素,有的能快速地构建双抗结构以及不同功能模块的组合和叠加。


佰傲谷BioValley:基于自身创新技术平台,康明百奥在短时间内就研发出几款双抗产品,能否请您分享其中一些的最新的进展,以及未来的应用前景。


朱晓东:双抗设计首先要保证不劣效,然后再增效。有些双抗临床表现不如单抗, 归根结底还是需要解决“Twin Peaks”问题。康明百奥第一个双抗是针对验证性靶点HER2的KM25X系列产品, 该产品的诞生是基于公司生物类似药研发工作,即正在CDE进行技术审评的帕妥珠生物类似药KM118。研究显示,帕妥珠和赫赛汀联用对乳腺癌患者有着很好的临床表现(中位总生存期: 56.5m vs 40.8m),其原因是赫赛汀和帕妥珠两个药品的作用机制不同,联合这两个抗体药物的协同效果在患者身上是十分明显的。因此,基于两种药物结构进行双特异抗体开发顺理成章,特别是两个靶点表位空间距离非常接近。这样的双特异就能做到比两个单抗联用“不劣效”。 而为了增效,康明百奥使用了Mab-Edit岩藻糖敲除的方法,提高了双抗的ADCC功能,在临床前研究多种动物试验上, 展现出更优效的抑制肿瘤生长表现,同时解决了赫赛汀耐药性问题。另外公司管线中的双特异-ADC,KM254-ADC也比上市产品T-DM1有更显著的肿瘤杀伤能力。



佰傲谷BioValley:目前国内外双抗研发十分火热,发展出了不同形式的双抗,您认为其中哪种具有更好的发展潜力,并能得到广泛应用呢?


朱晓东:能得到广泛应用的通常是没有专利的平台,比如鼠杂交瘤技术。现有“双抗平台动物园”中,大部分是专利平台,例如如CrossMab等等。 在中美贸易战等大环境的推动下,国内许多生物技术公司重视和依靠专利,虽然目前阶段还没有抗体公司遇到相关法律问题,但研发公司最好还是能开发属于自己的专利技术平台。此外,双抗平台通常并不具有通用性,选择哪个平台需要具体问题具体分析。


佰傲谷BioValley:业内出现了一些声音说,有些双抗疗效不如单抗,对此您是怎么看?您认为成功研发出一款双抗药物最重要的是什么?最大的瓶颈与挑战有哪些?


朱晓东:确实如此,不少双抗的疗效不如单抗,看不到任何协同效果,甚至有更大的毒副作用。目前,成功上市销售的两个双特异抗体药物都是两个靶点的单抗无法联用, 而一个双抗则能产生独特的药理效应。抗体联合治疗是未来的发展趋势和方向,而几十个可及靶点和上百个双抗技术平台的组合给了抗体研发人员广阔的发挥空间。但面对双抗开发的“Twin Peaks”现象,一定要慎重地从分子和细胞层面对抗体药物的生物学问题进行研究,并谨慎地选择相对应的双抗平台。一个新型双抗临床开发成功率可能和一个生物创新药开发成功率相差不大(或许小于20%),但不会生物类似药开发那么直接(成功率或大于80%)。目前,双抗开发是抗体药物研发新的热点,截止2019年底,全球进入临床至上市阶段的品种超过百个,国内处在CDE审评注册阶段约也有20个。很多产品临床试验表现差强人意,最大的挑战和问题还是盲目追求热点、过度开发和低估了双抗研发难度。双特异性抗体研发,需要如同对待创新药物开发那样小心翼翼,先了解和充分验证好双抗的作用方式和作用机制,熟悉并明确如何使用相应的技术平台,谨慎设计临床方案和开展临床试验,而不是为了拼速度和赶节点,大大增加未来临床失败的风险。


佰傲谷BioValley:能分享一下康明百奥创立的故事和经历吗?结合国内产业的发展,您对公司的未来有什么样的展望?


朱晓东:康明百奥创立于2014年初。作为公司创始人,我一直要求公司既要紧跟研发热点,又要有自己的特色,在建立并保持自己的研发和IND申报团队的基础上, 渡过资本寒冬让公司新项目展现出来。过去几年的运营过程中,康明百奥遇到了各式各样的问题,走了不少弯路,也积累了很多经验。公司创立之初主要开展抗体类似药项目,聚焦抗体类似药的CMC药学开发和临床申报,同时寻找抗体创新专利技术的突破。2014年10月,康明百奥开始使用不同的基因编辑方法开发与建立自己的Mab-Edit糖工程抗体方面研制体系。通过两年多发展,公司建立和完善了抗体药物临床前研究路径。即便如此,公司毅然决定将两个生物类似药的大部分项目权益转让给生物医药上市公司, 而把研发力量放在构建创新药物开发技术平台上。自此,公司陆续开发了两个独特的创新药开发平台,申请了4个国内外发明专利。抗体药物研发过程既漫长又艰辛,特别是针对于没有稳定收入的小公司,需要技术团队和各方面力量的共同努力和付出。过去几年,除了天使和上市公司股东的协助,康明百奥也得到了国家重大新药创制,北京市以及经济技术开发区基金的支持。面对挑战,康明百奥一直秉承“专心专业, 创新创业,团结敬业,诚信事业”的理念,致力于实现“出新药,出好药,为国家的健康事业而奋斗”的美好愿景。

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